تفسیر آزمایش CA-125، HE4 و شاخص ROMA

تفسیر آزمایش CA-125، HE4 و ROMA باید بر اساس علت درخواست آزمایش، وجود یا نبود توده ادنکس، وضعیت یائسگی، نوع دستگاه آزمایشگاه، عملکرد کلیه و یافته‌های سونوگرافی انجام شود. هیچ‌کدام از این مارکرها به‌تنهایی تشخیص سرطان تخمدان نیستند.

CA-125 چیست؟

CA-125 یک گلیکوپروتئین مرتبط با بافت‌های مشتق از اپی‌تلیوم مولرین و سطوح سروزی است. مقدار آن در بسیاری از سرطان‌های اپی‌تلیال تخمدان بالا می‌رود، اما بیماری‌های خوش‌خیم نیز می‌توانند آن را افزایش دهند.

HE4 چیست؟

HE4 یا Human Epididymis Protein 4 یک بیومارکر سرمی است که در بخشی از سرطان‌های اپی‌تلیال تخمدان افزایش می‌یابد. HE4 معمولاً نسبت به CA-125 کمتر تحت تأثیر اندومتریوز قرار می‌گیرد، اما به‌شدت از عملکرد کلیه، سن و بعضی عوامل دیگر تأثیر می‌پذیرد.

ROMA چیست؟

ROMA مخفف Risk of Ovarian Malignancy Algorithm است. این الگوریتم CA-125، HE4 و وضعیت پیش یا پس از یائسگی را ترکیب می‌کند تا در زن دارای توده لگنی یا ادنکس، خطر وجود سرطان اپی‌تلیال تخمدان هنگام جراحی را طبقه‌بندی کند.

ROMA برای چه افرادی طراحی شده است؟

ROMA برای زنان پیش‌یائسه و پس‌یائسه‌ای طراحی شده که توده لگنی دارند و برای ارزیابی جراحی مراجعه کرده‌اند. این شاخص برای غربالگری جمعیت عمومی، تشخیص مستقل یا تصمیم‌گیری بدون تصویربرداری مناسب نیست.

آیا ROMA برای فرد بدون توده لگنی مناسب است؟

خیر. در فرد بدون توده ادنکس، استفاده از ROMA خارج از کاربرد اصلی آن است و می‌تواند اضطراب، بررسی‌های غیرضروری و نتایج گمراه‌کننده ایجاد کند.

فرمول ROMA در پلتفرم Roche Elecsys

در پلتفرم Roche Elecsys برای فرد پیش‌یائسه، PI از فرمول منفی ۱۲ به‌علاوه ۲٫۳۸ ضربدر لگاریتم طبیعی HE4 و ۰٫۰۶۲۶ ضربدر لگاریتم طبیعی CA-125 محاسبه می‌شود.

در فرد پس‌یائسه، PI از فرمول منفی ۸٫۰۹ به‌علاوه ۱٫۰۴ ضربدر لگاریتم طبیعی HE4 و ۰٫۷۳۲ ضربدر لگاریتم طبیعی CA-125 محاسبه می‌شود. سپس ROMA از تابع لجستیک PI به‌دست می‌آید.

cutoff پلتفرم Roche

در Roche Elecsys، ROMA کمتر از ۱۱٫۴ درصد در پیش‌یائسگی کم‌خطر و ۱۱٫۴ درصد یا بیشتر پرخطر طبقه‌بندی می‌شود. در پس‌یائسگی، مرز کم‌خطر و پرخطر ۲۹٫۹ درصد است.

چرا فرمول ROMA بین کیت‌ها فرق می‌کند؟

مقادیر HE4 و CA-125 میان پلتفرم‌ها کاملاً قابل جایگزینی نیستند. ضرایب، روش کالیبراسیون و cutoff ممکن است متفاوت باشند؛ بنابراین فرمول یک دستگاه نباید روی نتیجه دستگاه دیگر اعمال شود.

ROMA گزارش‌شده آزمایشگاه

اگر آزمایشگاه ROMA را محاسبه کرده است، همان شاخص و cutoff درج‌شده در گزارش معتبرتر از محاسبه دستی با فرمول پلتفرم نامشخص است.

وضعیت یائسگی چگونه تعیین می‌شود؟

تعریف یائسگی باید بر اساس معیار آزمایشگاه یا پروتکل بالینی باشد. معمولاً قطع قاعدگی طبیعی برای دست‌کم ۱۲ ماه، جراحی دوطرفه تخمدان یا شرایط مشخص سنی و هورمونی در نظر گرفته می‌شود.

یائسگی نامشخص

در هیسترکتومی بدون برداشت تخمدان، مصرف هورمون، آمنوره ناشی از درمان یا سن نزدیک یائسگی ممکن است وضعیت مبهم باشد. در این حالت ROMA نباید با حدس محاسبه شود.

CA-125 طبیعی چه معنایی دارد؟

CA-125 طبیعی احتمال برخی سرطان‌های اپی‌تلیال پیشرفته را کاهش می‌دهد، اما سرطان مرحله اولیه، تومور موسینوس، تومورهای سلول زایا و بدخیمی‌های غیرتخمدانی را رد نمی‌کند.

CA-125 بالاتر از 35

مقدار ۳۵ U/mL یک cutoff رایج است، اما در زنان پیش‌یائسه اختصاصیت محدودی دارد. تفسیر باید با سونوگرافی، علائم و شرایط خوش‌خیم انجام شود.

CA-125 بسیار بالا

مقادیر بسیار بالا احتمال بیماری گسترده صفاقی یا بدخیمی را بیشتر می‌کنند، اما اندومتریوز شدید، آسیت، بیماری کبد و التهاب صفاق نیز می‌توانند افزایش چشمگیر ایجاد کنند.

قاعدگی و CA-125

در زمان قاعدگی، به‌ویژه همراه اندومتریوز، CA-125 ممکن است افزایش یابد. نتیجه مرزی بهتر است با زمان چرخه و یافته‌های تصویربرداری تفسیر شود.

اندومتریوز

اندومتریوز یکی از علل شایع افزایش CA-125 در سن باروری است. HE4 معمولاً کمتر افزایش می‌یابد، اما ROMA همچنان جای سونوگرافی تخصصی را نمی‌گیرد.

فیبروم رحم

فیبروم بزرگ، دژنراسیون فیبروم و تحریک صفاق می‌توانند CA-125 را بالا ببرند. تشخیص با سونوگرافی و MRI در موارد منتخب انجام می‌شود.

PID و التهاب لگن

عفونت یا التهاب لگن می‌تواند CA-125 را افزایش دهد. تب، درد، ترشح و یافته‌های سونوگرافی برای افتراق آبسه توبواواری مهم‌اند.

بارداری و CA-125

در سه‌ماهه نخست بارداری CA-125 ممکن است افزایش یابد. ROMA در بارداری به‌طور روتین معتبر نیست و توده بارداری باید با مسیر تخصصی تصویربرداری و زنان ارزیابی شود.

بیماری کبد و آسیت

سیروز، آسیت و التهاب صفاق می‌توانند CA-125 را افزایش دهند. در این شرایط عدد بالا لزوماً منشأ تخمدانی ندارد.

نارسایی قلب و مایع سروزی

نارسایی قلب، پلورال افیوژن و آسیت می‌توانند از طریق تحریک مزوتلیوم CA-125 را بالا ببرند. وضعیت حجم و علت تجمع مایع باید بررسی شود.

عملکرد کلیه و HE4

کاهش eGFR می‌تواند HE4 را به‌طور قابل توجه افزایش دهد و ROMA را کاذباً پرخطر کند. در CKD، تفسیر HE4 و ROMA باید بسیار محتاطانه باشد.

HE4 در سالمندان

HE4 با افزایش سن معمولاً بالاتر می‌رود. یک cutoff ثابت بدون توجه به سن می‌تواند مثبت کاذب بیشتری ایجاد کند.

سیگار و HE4

سیگار می‌تواند HE4 را افزایش دهد. وضعیت مصرف دخانیات باید در نتیجه مرزی یا ناسازگار با سونوگرافی ثبت شود.

HE4 طبیعی چه معنایی دارد؟

HE4 طبیعی بدخیمی را رد نمی‌کند. بعضی زیرگروه‌های سرطان تخمدان HE4 کمی تولید می‌کنند و توده باید بر اساس تصویربرداری و پاتولوژی ارزیابی شود.

HE4 بالا بدون توده

در فرد بدون توده، ابتدا عملکرد کلیه، سن، سیگار و بیماری‌های دیگر بررسی می‌شوند. HE4 بالا به‌تنهایی اندیکاسیون جراحی نیست.

نقش سونوگرافی ترانس‌واژینال

شکل توده، جزء جامد، پاپیلا، سپتوم، جریان خون، آسیت و دوطرفه‌بودن در ارزیابی خطر اهمیت اساسی دارند. مارکرها جای سونوگرافی استاندارد را نمی‌گیرند.

O-RADS چیست؟

O-RADS یک سیستم طبقه‌بندی تصویربرداری توده‌های ادنکس است. گروه‌های بالاتر با خطر بیشتر بدخیمی همراه‌اند و مسیر پیگیری یا ارجاع را تعیین می‌کنند.

O-RADS 2

O-RADS 2 معمولاً نشان‌دهنده ضایعه تقریباً قطعاً خوش‌خیم است. مارکر بالا در این زمینه باید از نظر علل غیرتخمدانی و کیفیت تصویر بررسی شود.

O-RADS 3

O-RADS 3 خطر پایین دارد، اما اندازه، علائم، رشد و وضعیت یائسگی بر تصمیم پیگیری اثر می‌گذارند.

O-RADS 4 و 5

O-RADS 4 خطر متوسط و O-RADS 5 خطر بالا دارد. در این گروه‌ها ROMA پایین نباید ارجاع مناسب یا ارزیابی انکولوژی زنان را منتفی کند.

توده کمپلکس

وجود جزء جامد، پاپیلا، سپتوم نامنظم یا جریان خون غیرطبیعی خطر را افزایش می‌دهد. نتیجه مارکر طبیعی نمی‌تواند این یافته‌ها را بی‌اهمیت کند.

آسیت و ندول صفاقی

آسیت، ندول صفاقی یا شواهد متاستاز از یافته‌های پرخطرند و نیازمند ارزیابی سریع انکولوژی زنان هستند.

توده دوطرفه

دوطرفه‌بودن می‌تواند در برخی بدخیمی‌ها یا بیماری‌های خوش‌خیم دیده شود. همراهی با جزء جامد و آسیت اهمیت بیشتری دارد.

ROMA پرخطر یعنی سرطان قطعی است؟

خیر. ROMA فقط خطر را طبقه‌بندی می‌کند. تشخیص نهایی با پاتولوژی بافتی انجام می‌شود.

ROMA کم‌خطر یعنی سرطان رد شده است؟

خیر. ROMA کم‌خطر نیز حساسیت صددرصد ندارد. در توده پرخطر تصویربرداری، ارجاع باید بر اساس تصویر و بالین انجام شود.

CA-125 و غربالگری سرطان تخمدان

CA-125 و سونوگرافی برای غربالگری روتین زنان بدون علامت و با خطر متوسط توصیه نمی‌شوند، زیرا کاهش مرگ‌ومیر اثبات نشده و نتایج مثبت کاذب می‌توانند به جراحی غیرضروری منجر شوند.

خطر ارثی بالا

سابقه BRCA1، BRCA2، سندرم لینچ یا چند مورد سرطان پستان و تخمدان در خانواده نیازمند مشاوره ژنتیک است. ROMA جای ارزیابی ژنتیک و برنامه کاهش خطر را نمی‌گیرد.

علائم سرطان تخمدان

نفخ پایدار، سیری زودرس، درد لگنی، افزایش دور شکم، علائم ادراری جدید و کاهش وزن نامشخص باید ارزیابی شوند، حتی اگر CA-125 طبیعی باشد.

درد حاد و توده تخمدان

درد ناگهانی شدید، استفراغ، سنکوپ یا علائم خون‌ریزی می‌تواند پیچ‌خوردگی یا پارگی کیست را مطرح کند و یک فوریت زنان است. مارکر توموری در این وضعیت اولویت ندارد.

پایش سرطان تخمدان شناخته‌شده

در بیمار دارای سرطان اپی‌تلیال تخمدان، روند CA-125 و HE4 می‌تواند برای ارزیابی پاسخ یا پیشرفت کمک‌کننده باشد. همان assay و baseline شخصی اهمیت دارد.

CA-125 پس از درمان

کاهش CA-125 معمولاً با پاسخ درمانی هم‌خوان است، اما تصمیم درمانی نباید فقط بر عدد باشد. تصویربرداری، علائم و نظر انکولوژی تعیین‌کننده‌اند.

افزایش CA-125 در پیگیری

افزایش پایدار یا چندمرحله‌ای می‌تواند عود را مطرح کند، ولی عفونت، مایع سروزی یا بیماری خوش‌خیم نیز ممکن است مؤثر باشند.

آیا درمان بر اساس افزایش بدون علامت CA-125 شروع می‌شود؟

شروع زودهنگام درمان فقط به‌دلیل افزایش بدون علامت CA-125 همیشه سود بقایی اثبات‌شده ندارد. تصمیم باید در گفت‌وگوی انکولوژی و بر اساس تصویر و وضعیت بیمار انجام شود.

HE4 در پایش درمان

در بعضی بیماران HE4 زودتر از CA-125 تغییر می‌کند و در برخی برعکس. استفاده ترکیبی ممکن است روند را بهتر نشان دهد، اما معیار قطعی عود نیست.

تغییر assay در پیگیری

تعویض آزمایشگاه یا کیت می‌تواند جهش ظاهری در CA-125 یا HE4 ایجاد کند. برای روند بهتر است از همان روش استفاده شود.

Baseline و Nadir

Baseline مقدار پیش از درمان و nadir پایین‌ترین مقدار ثبت‌شده پس از پاسخ است. درصد افزایش از این مقادیر فقط یک شاخص روند است و باید با زمان و بالین تفسیر شود.

CA-125 در تومور موسینوس

تومورهای موسینوس ممکن است CA-125 و HE4 پایین‌تری داشته باشند. در این موارد CEA و CA 19-9 گاهی به‌عنوان اطلاعات تکمیلی بررسی می‌شوند.

تومور سلول زایا

در افراد جوان با توده مشکوک، AFP، beta-hCG و LDH ممکن است مهم‌تر از CA-125 و HE4 باشند.

تومور استرومال

در تومورهای sex-cord stromal، inhibin و AMH در شرایط منتخب کاربرد دارند. ROMA عمدتاً برای سرطان اپی‌تلیال طراحی شده است.

CA-125 در مردان

CA-125 در مردان نیز ممکن است در بیماری‌های صفاق، پلور، کبد یا بعضی سرطان‌ها بالا رود. ROMA برای مردان طراحی نشده است.

ROMA و سن زیر ۱۸ سال

ROMA برای کودکان و نوجوانان استاندارد نشده است. توده ادنکس در این سن نیازمند ارزیابی تخصصی و مارکرهای متناسب با نوع تومور است.

نتیجه متناقض مارکر و تصویر

اگر مارکر پایین ولی تصویر پرخطر است، تصویر و ارزیابی انکولوژی مقدم‌اند. اگر مارکر بالا ولی تصویر خوش‌خیم است، کلیه و علل غیرسرطانی بررسی و تصویر تخصصی بازبینی می‌شود.

چه زمانی ارجاع انکولوژی زنان مطرح است؟

توده پرخطر در سونوگرافی، آسیت، متاستاز، ROMA پرخطر معتبر، CA-125 بسیار بالا در پس‌یائسگی یا سابقه ارثی مهم از عوامل ارجاع هستند.

چه زمانی آزمایش تکرار شود؟

تکرار باید سؤال بالینی مشخص داشته باشد. در نتیجه مرزی همراه قاعدگی یا عفونت، پس از رفع عامل و طبق نظر پزشک تکرار می‌شود. در سرطان شناخته‌شده زمان‌بندی را انکولوژی تعیین می‌کند.

آیا ناشتا بودن لازم است؟

برای CA-125 و HE4 معمولاً ناشتا بودن لازم نیست. ثبات آزمایشگاه، وضعیت کلیه و زمان نسبت به درمان اهمیت بیشتری دارند.

واحدهای متداول

CA-125 معمولاً با U/mL و HE4 با pmol/L گزارش می‌شود. ROMA به‌صورت درصد گزارش می‌شود.

محدودیت محاسبه آنلاین ROMA

محاسبه آنلاین فقط زمانی معتبر است که assay، واحد و وضعیت یائسگی مطابق فرمول باشد. ابزار نباید فرمول Roche را روی HE4 و CA-125 پلتفرم ناشناخته اعمال کند.

چه زمانی مراجعه فوری لازم است؟

• درد حاد شدید لگن همراه تهوع یا استفراغ
• سنکوپ، افت فشار یا شک به خون‌ریزی داخلی
• تنگی نفس یا آسیت شدید
• توده با متاستاز یا انسداد روده

جمع‌بندی تفسیر CA-125، HE4 و ROMA

ROMA برای طبقه‌بندی خطر زن دارای توده لگنی و در آستانه جراحی طراحی شده است، نه برای غربالگری افراد بدون علامت. فرمول و cutoff باید دقیقاً با پلتفرم آزمایشگاه هماهنگ باشند.

کاهش eGFR می‌تواند HE4 و ROMA را بالا ببرد و قاعدگی، اندومتریوز، بارداری، آسیت و بیماری کبد می‌توانند CA-125 را افزایش دهند. تصویربرداری و ارزیابی متخصص بر یک عدد منفرد مقدم‌اند.

منابع علمی

Roche Diagnostics — Elecsys HE4 and ROMA
Roche Diagnostics — Elecsys CA 125 II
FDA — ROMA Ovarian Adnexal Mass Assessment
USPSTF — Ovarian Cancer Screening
NCI — Ovarian Cancer Screening PDQ